Polarisation nucléaire dynamique : comment une technique issue de la physique des particules transforme l'imagerie médicale

Une technique expérimentale qui a vu le jour en physique nucléaire et en physique des particules est maintenant utilisée pour mesurer les réactions chimiques à l’intérieur du corps humain et pour aider à diagnostiquer le cancer et les maladies cardiaques dans près de 50 essais cliniques. Jack Miller Graphique l’augmentation inattendue de la polarisation nucléaire dynamique, qui améliore considérablement la qualité de l’imagerie par résonance magnétique

La vie, pour les physiciens, est une chose étrange, semblant créer de l’ordre dans un univers qui tend principalement vers le désordre. Au niveau biochimique, la vie est encore plus étrange – contrôlée et thermodynamiquement alimentée par une myriade de molécules différentes dont la plupart d’entre nous n’ont probablement jamais entendu parler. En fait, il y a une molécule – l’acide pyruvique – qui est cruciale pour nous maintenir en vie.

Lorsqu’il est brûlé, l’acide pyruvique libère du dioxyde de carbone et de l’eau. Si vous faites de l’exercice dur et que vos muscles manquent d’oxygène, il est converti en acide lactique en anaérobiose, ce qui peut vous donner un point douloureux. Plus tard, votre foie recycle l’acide lactique en sucres et le processus recommence.

Mais l’acide pyruvique – connu chimiquement sous le nom d’acide 2-oxypropanoïque (CH3CO-COOH) – est également un marqueur de ce qui se passe à l’intérieur de votre corps. Montez un escalier, sautez un repas ou faites-vous anesthésier, et la vitesse à laquelle l’acide pyruvique est métabolisé (et ce en quoi il est converti) changera. La vitesse à laquelle il est fabriqué ou consommé variera également énormément si vous avez la malchance d’avoir une crise cardiaque ou de développer un cancer.

Il s’avère que nous pouvons suivre cette molécule en exploitant le moment angulaire intrinsèque, ou « spin », des noyaux dans l’acide pyruvique. Le spin est une propriété physique fondamentale qui se présente soit en entier, soit (dans le cas des protons et des noyaux de carbone 13 par exemple) en demi-entiers de ħ (constante de Planck divisée par 2π). En utilisant une technique expérimentale connue sous le nom de « polarisation nucléaire dynamique de dissolution » (d-DNP), il est possible de créer une version de l’acide où beaucoup plus de ses noyaux de carbone 13 existent dans un état de spin qu’un autre.

En injectant cet acide pyruvique « hyperpolarisé » dans un système biologique, nous pouvons améliorer le rapport signal sur bruit notoirement faible de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) de cinq ordres de grandeur. L’IRM, qui a été d’un énorme avantage en médecine, utilise un mélange de champs magnétiques puissants et d’ondes radio pour produire des images détaillées de l’anatomie humaine et du processus physiologique à l’intérieur du corps. Son inconvénient est, cependant, que les patients doivent souvent s’asseoir pendant plus d’une heure dans un appareil d’IRM pour que les cliniciens obtiennent des images qui ont une résolution suffisante pour leurs besoins.

Avec le d-DNP, cependant, nous pouvons obtenir des images IRM spectaculaires qui révèlent en détail ce qui arrive à l’acide pyruvique dans les systèmes biologiques. Au cours des 20 dernières années, la technique a été utilisée pour imager des bactéries, des levures et des cellules de mammifères. Il a examiné des animaux tels que des rats, des souris, des serpents, des porcs, des axolotls – et même des chiens traités pour un cancer. Plus important encore, environ 1000 personnes dans environ 20 laboratoires de recherche à travers le monde ont été imagées à l’aide de d-DNP avec près de 50 essais cliniques en cours.

Alors, comment fonctionne cette technique et que peut-elle nous révéler sur le corps humain?

Donnant aux cliniciens des images précieuses de l’emplacement de l’eau et de la graisse dans le corps, la beauté de l’IRM est qu’elle est non invasive et ne nuira pas à un patient – même si s’asseoir à l’intérieur de l’alésage d’un aimant n’est pas particulièrement agréable. Mais la résonance magnétique peut donner beaucoup plus que de jolies images parce que le comportement d’un noyau dans un champ magnétique appliqué dépend de l’endroit où se trouve le noyau dans une molécule et de son emplacement précis dans le corps humain. En fait, nous pouvons utiliser les ondes radio pour mesurer la quantité et l’emplacement de ces noyaux dans les systèmes biologiques, transformant l’IRM en une technique spectroscopique.

La spectroscopie IRM est capable de révéler la distribution précise des molécules, telles que l’acide lactique et l’adénosine triphosphate (ATP – la source d’énergie pour l’utilisation et le stockage au niveau cellulaire) dans presque tous les tissus biologiques. Malheureusement, ces molécules sont généralement présentes à une concentration si faible que les images IRM d’elles ont une résolution beaucoup plus faible que les images équivalentes d’eau ou de graisse. Pire encore, la plupart des expériences de spectroscopie IRM exigent qu’un patient reste assis pendant des heures pour obtenir suffisamment de données décentes, ce qui est difficile, surtout s’il a le nez qui démange ou a besoin des toilettes.

À la fin des années 1990, cependant, Jan Henrik Ardenkjær-Larsen – physicien à l’Université technique du Danemark (TUD) à Copenhague – a réalisé que le d-DNP pouvait rendre la spectroscopie IRM beaucoup plus sensible. Développée avec son collègue du TUD Klaes Golman et d’autres, la technique du d-DNP implique une belle physique de base qui a émergé des laboratoires nucléaires et de particules dans les années 1950 (voir encadré). Au cœur du d-DNP se trouve le concept de « polarisation nucléaire », qui provient des niveaux d’énergie d’un noyau dont le spin est épissé en deux composants (ou plus) lorsqu’il est exposé à un champ magnétique. La différence d’énergie, qui est proportionnelle à la force du champ, fournit des informations utiles sur l’emplacement du noyau.

Pour obtenir un signal facilement mesurable, cependant, vous avez besoin de beaucoup plus de noyaux dans l’état d’énergie supérieure (n ↑) que dans l’état de basse énergie (n ↓). Le chiffre clé du mérite est la « polarisation nucléaire absolue », P, qui est la différence entre le nombre de noyaux dans les deux états divisé par leur nombre total, c’est-à-dire (n↑ – n↓) / (n↑ + n↓). Pour les protons ou noyaux de carbone 13, qui ont un spin demi-entier, P ne dépend que de la température, du champ magnétique et de leur « rapport gyromagnétique » (moment magnétique divisé par le moment angulaire).

La valeur de P peut aller d’un minimum de 0 à un maximum de 1 au zéro absolu (figure 1). À température ambiante et dans les champs magnétiques que nous pouvons raisonnablement atteindre en laboratoire, P est gênant – généralement 10-6 ou moins. En d’autres termes, s’il y a exactement un million de spins dans l’état inférieur, il n’y en a qu’un million et un dans l’état supérieur. Cependant, dans un matériau biologique macroscopique, il y aura suffisamment de demi-noyaux de spin pour qu’il devienne magnétisé – bien qu’encore relativement faible – lorsqu’il est placé dans un champ magnétique.

Précédant autour du champ appliqué plusieurs millions de fois par seconde, cette faible aimantation peut être mesurée en appliquant une impulsion d’ondes radio. Ils génèrent un champ magnétique variant dans le temps, qui induit une tension dans un circuit électrique voisin. Pour obtenir une image IRM, il vous suffit de faire varier le champ magnétique appliqué sur un échantillon et de le baigner dans des ondes radio. Le résultat de ces expériences est une carte de la fréquence et de la phase du signal de résonance magnétique.

Mais parce que P est si petit, l’aimantation est frustrante, les tensions enregistrées sont petites et la résolution de l’image est médiocre. Les patients qui ont besoin, par exemple, d’un scanner cérébral à haute résolution doivent souvent rester assis pendant plus d’une heure dans un appareil d’IRM pour que les cliniciens obtiennent un rapport signal sur bruit suffisamment important sur les images dont ils ont besoin. Ainsi, même si les scanners IRM hospitaliers modernes utilisent des supraconducteurs qui génèrent certains des champs magnétiques les plus forts et les plus homogènes de la planète, l’IRM – à la fois pour l’imagerie et la spectroscopie – est toujours une technique extrêmement longue. Ce que le d-DNP peut faire, c’est rendre la spectroscopie IRM beaucoup plus sensible.

La technique consiste à mélanger de l’acide pyruvique avec une source chimique stable d’électrons non appariés, généralement un radical carbonyle piégé dans une minuscule cage moléculaire connue sous le nom de « radical trityle ». Le mélange est placé dans un flacon, qui est descendu dans un bain d’hélium liquide, le refroidissant à une température de 1,4K (figure 2). Les micro-ondes sont ensuite tirées sur l’échantillon, transférant la polarisation des électrons carbonyles aux noyaux de l’acide pyruvique, qui a maintenant une polarisation d’environ cinq ordres de grandeur supérieure à celle à température ambiante.

L’acide est ensuite transféré dans un patient ou un autre système biologique dans un scanner IRM à proximité. Cela se fait en giclant de l’eau surchauffée à une température d’environ 200ºC à travers un tuyau sur l’acide gelé afin qu’il fond rapidement. Un autre tuyau est utilisé pour aspirer l’acide à travers un filtre stérilisé, qui élimine le radical trityle. L’acide est ensuite mélangé avec une base (pour s’assurer qu’il est au pH neutre), recueilli dans une seringue et injecté dans l’échantillon ou le patient. Comme la température de l’acide pyruvique a changé presque instantanément, les spins dans le liquide chaud sont complètement hors de l’équilibre thermodynamique.

Ce n’est pas une expérience pour les âmes sensibles, car verser de l’eau bouillante sur un cryostat n’est généralement pas une bonne idée. C’est aussi une course contre la montre. À partir du moment où l’acide pyruvique polarisé en spin est créé, son signal commence à baisser, revenant à l’équilibre avec un temps de désintégration caractéristique d’environ 60 secondes. Tout expérimentateur entreprenant n’a donc pas plus de cinq minutes pour profiter de l’énorme augmentation de l’aimantation – et donc du signal – que d-DNP offre.

Et c’est le gros inconvénient de l’acide pyruvique. Seuls les processus qui se produisent plus rapidement que 60 s environ peuvent être étudiés. Les chercheurs doivent littéralement courir de leur cryostat avec leur seringue pleine d’acide pyruvique au scanner. Mais une fois injecté dans un système vivant, des techniques d’imagerie spectroscopique avancées peuvent suivre l’acide lorsqu’il se déplace dans le corps, surveillant où il se trouve, à quelle vitesse il se déplace et, surtout, en quoi il se transforme (figures 3 et 4).

Les premières personnes à être imagées avec la technique étaient un groupe d’hommes qui avaient déjà reçu un diagnostic de cancer de la prostate. Dans une étude menée par Sarah Nelson de l’Université de Californie à San Francisco en 2013, des pharmaciens hautement qualifiés ont créé l’acide pyruvique hyperpolarisé à l’aide d’un aimant réutilisé provenant d’une machine à résonance magnétique nucléaire (RMN) d’Oxford Instruments fonctionnant à un champ de 3,35 T (Sci. 5 198). Après avoir injecté la substance à des patients, les chercheurs ont pu détecter le cancer chez chaque personne examinée à partir de la quantité accrue d’acide lactique qu’ils ont produite par la suite.

L’acide lactique est l’une des caractéristiques du cancer parce que les tumeurs en produisent beaucoup, acidifiant l’environnement local, perturbant les cellules voisines et aidant la tumeur à se propager. Chez un patient, l’équipe de San Francisco a même repéré un dépôt tumoral supplémentaire que l’imagerie conventionnelle a manqué. Confirmée par une autre biopsie, la détection a finalement conduit les médecins à modifier le traitement que le patient a subi.

Une difficulté avec le d-DNP est que l’hélium liquide, qui est essentiel pour la technique, ne peut pas être facilement stérilisé. Les spores y restent visibles, ce qui, s’il entrait dans un patient malade, pourrait être mortel. Il est donc difficile de s’assurer que la technique est stérile, sûre, reproductible et loin d’être aussi dangereuse qu’elle en a l’air. Notre solution actuelle consiste à transporter l’acide pyruvique du cryostat à la seringue via un tube en plastique coaxial stérilisé à usage unique.

Ces dispositifs sont scandaleusement coûteux à fabriquer car ils impliquent divers filtres stériles, des produits chimiques fluides et des seringues pilotées par ordinateur pour manipuler l’acide pyruvique. Le tube doit également être suffisamment robuste pour résister à une différence de température de près de 500 ° C (c’est-à-dire de la température de l’hélium liquide au solvant bouillant) sans craquer et pulvériser du liquide autour. Chaque scan sur un participant humain peut donc coûter plusieurs milliers de livres.

Mais quand vous pensez à combien il en coûte pour traiter les patients atteints de cancer avec une chirurgie ou des médicaments, c’est vraiment un prix qui vaut la peine d’être payé. Et les résultats sont à couper le souffle. Ce que vous obtenez est une série d’images qui, grosso modo, montrent la concentration de l’acide pyruvique lorsqu’il se déplace dans le corps et la concentration de ce qu’il transforme. Ces images sont un aperçu inestimable de la condition humaine, car la quantité d’acide dépend des réactions biochimiques spécifiques qui se produisent dans différentes parties du corps.

Nous savons, par exemple, que les médicaments de chimiothérapie anticancéreuse sont efficaces s’ils ralentissent la vitesse à laquelle l’acide pyruvique est converti en acide lactique. Ainsi, en imageant un patient cancéreux atteint de d-DNP après avoir pris les médicaments, les cliniciens pourraient être en mesure de dire en quelques jours ou quelques heures si le médicament est susceptible de fonctionner. Sans d-DNP, les patients ont souvent besoin d’une autre série d’examens des semaines plus tard pour voir s’ils ont fonctionné et si les tumeurs ont rétréci.

Il y a près de 50 essais cliniques enregistrés utilisant le d-DNP dans le monde, dont un que je suis en train de mettre en place moi-même au Danemark. Il visera à aider les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire localement avancé, qui dans environ 30% des cas doivent actuellement subir des opérations difficiles qui ne réussissent pas à enlever la tumeur. Les chirurgiens sont actuellement incapables de prédire avec précision s’ils seront en mesure de découper une tumeur avant qu’elle ne commence, et peuvent – avec le recul – souhaiter avoir essayé la chimiothérapie plus longtemps auparavant.

La technique est le résultat de plus de six décennies de physique fondamentale soi-disant obscure que beaucoup auraient rejetée comme étant non pertinente et inutile pour le « monde réel ».

Être capable de mesurer et de quantifier rapidement et objectivement la maladie d’un individu – et comment elle réagit au traitement – est un Saint Graal de nombreuses recherches médicales. La dissolution du DNP pourrait être un moyen de nous permettre de le faire sur une base routinière et est, à mon avis, un excellent exemple de recherche interdisciplinaire et de physique appliquée. La technique est le résultat de plus de six décennies de physique fondamentale soi-disant obscure que beaucoup auraient rejetée à l’époque comme étant hors de propos et inutile pour le « monde réel ».

Je suis très réconforté de savoir que ce merveilleux mélange de physique quantique, de chimie et de médecine clinique sauve littéralement des vies.

Le principe de la polarisation nucléaire dynamique de dissolution (d-DNP) remonte au physicien théoricien américain Albert Overhauser, qui a réalisé en 1953 que le rapport gyromagnétique des électrons est environ 500 fois plus grand que pour les noyaux. Étant donné que P est proportionnel à ce rapport, la polarisation des électrons sera donc également beaucoup plus grande. Overhauser a prédit qu’en tirant des micro-ondes de la bonne énergie sur un métal tel que le lithium-7, qui a des électrons non appariés, vous devriez être en mesure de transférer la grande polarisation des électrons à ses noyaux.

Trois ans plus tard, Thomas Carver et Charles Slichter ont montré que la polarisation pouvait en effet être « prêtée » aux électrons de cette manière (Phys. 102 975). En utilisant des solénoïdes magnétiques alimentés par batterie, ils ont augmenté leur polarisation de deux ordres de grandeur, passant d’environ 10–9 à 10–7. D’autres physiciens se sont joints à la quête de polarisations nucléaires plus élevées, avec beaucoup de progrès réalisés par le physicien d’origine lettone Anatole Abragam. Plutôt que d’utiliser du lithium-7, il a refroidi un sel paramagnétique particulier dans un champ magnétique puissant jusqu’à ce que presque tous ses électrons à l’équilibre thermique soient à l’état fondamental, atteignant une polarisation de près de 1.

En tirant des micro-ondes sur l’échantillon, il a pu transférer une grande partie de l’énorme polarisation des électrons vers les noyaux. La polarisation des noyaux a augmenté en une demi-heure pour atteindre environ 0,8, ce qui est beaucoup plus grand qu’il ne le serait autrement. On dit que les noyaux sont « polarisés dynamiquement » parce que dès que les micro-ondes sont éteintes, les électrons et les noyaux se détendent tous deux pour revenir à l’équilibre. La valeur de P diminue exponentiellement avec une demi-vie allant de secondes (pour les électrons) à jours (pour les noyaux à très basse température).

La technique, qui était alors connue simplement sous le nom de polarisation nucléaire dynamique (c’est-à-dire sans le terme de « dissolution »), a également suscité l’intérêt des physiciens des hautes énergies dans des laboratoires comme le CERN, qui ont réalisé que des blocs d’un mètre de sels paramagnétiques refroidis cryogéniquement pouvaient être utilisés comme cibles pour des expériences. Ces matériaux peuvent recevoir un spin connu, donc en y envoyant des faisceaux de particules, il est devenu possible d’étudier comment les hadrons interagissent dans des conditions contrôlées. Dans les années 1970, la technique était passée d’un obscur « truc » de physique du solide à une caractéristique routinière et utile de la physique des particules.

Mais il y a une grande différence entre mesurer les hadrons à basse température et sonder les matériaux biologiques vivants. Pour ce faire, nous avons besoin d’une molécule qui se polarise facilement, se désintègre lentement et fait quelque chose d’intéressant biologiquement une fois injectée dans un organisme vivant. L’acide pyruvique convient parfaitement. En plus d’être au cœur de toutes les réactions chimiques qui alimentent la vie, il est miscible avec les radicaux libres électroniques chimiques couramment utilisés, se dissout facilement dans des solutions chaudes et est sûr lorsqu’il est injecté à l’homme.